Еще один способ, которым коронавирус перехитрил нас

К тому времени, когда клетка чувствует, что заражена вирусом, она обычно знает, что обречена. Вскоре он будет уничтожен иммунологическим патрулем тела или взорван самим захватчиком. Так что умирающая клетка разыгрывает свою козырную карту: она издает микроскопические вопли о приближении опасности.

Эти межклеточные сообщения, передаваемые молекулами, называемыми интерферонами, служат предупреждающим сигналом для близлежащих клеток: «Вы вот-вот заразитесь; пришло время для вас установить противовирусное состояние», — говорит Джульет Моррисон, иммунолог из Калифорнийского университета в Риверсайде. Клетки-реципиенты начинают задраивать люки, включая сотни генов, которые помогают им вырабатывать наборы защитных белков. Сильные, резкие интерфероновые реакции необходимы для раннего контроля вируса, выступая в качестве «первой линии защиты», которая включается в течение нескольких минут или часов, говорит Марио Сантьяго, иммунолог из Медицинского кампуса Аншутц Университета Колорадо. В лучшем случае интерфероны могут сдерживать инфекцию так быстро, что остальная иммунная система вряд ли нуждается в этом.

Вирусы, конечно, этого не допустят. Практически все они, включая SARS-CoV-2, чертовски хорошо нарушают передачу сигналов интерферона или находят способ обойти блокирующие вирусы щиты, которые клетки поднимают после того, как прислушиваются к этим молекулярным вызовам. И по мере появления новых вариантов коронавируса они могут неуклонно улучшать свою способность противостоять удару интерферонов, возможно, облегчая микробам распространение внутри и между телами или вызывая более серьезные заболевания.

Это развитие может показаться знакомым: по мере развития коронавируса одним из его основных шагов было постоянное уклонение от антител, которые вызывают вакцины и перенесенные инфекции. Но есть ключевое отличие. Хотя антитела являются мощными, большинство из них способны распознавать и цепляться только за суперспецифическую часть тела одного патогена. Интерфероны, тем временем, являются самыми универсальными средствами, набором универсальных сигнализаций о взломе. Даже если организм никогда раньше не встречался с конкретным патогеном и отсутствуют соответствующие антитела, клетки будут вырабатывать интерфероны, как только они поймут, что вокруг вирус — «все без исключения вирусы», — говорит Элеонора Фиш, иммунолог из Университета Торонто. . «Неважно, что это за вирус, неважно, откуда он берется».

Получив предупреждение, обработанные интерфероном клетки начинают действовать. Они усилят их внешний вид; заточить молекулярные ножницы, которые смогут разрезать микроб на кусочки, если он попадет внутрь; и вызывают в воображении липкие вещества, которые могут остановить выход потомства вируса. Все это дает иммунной системе время для того, чтобы, опять же с помощью интерферонов, возбудить более точных бойцов, таких как В-клетки и Т-клетки.

Но эта система не является надежной. Некоторые вирусы скрывают свои внутренности от сотовых датчиков, поэтому соответствующие провода сигнализации никогда не отключаются. Другие разрушают шестеренки, которые запускают систему интерферона, поэтому предупреждающие сигналы никогда не отправляются. Особо устойчивые вирусы могут даже не возражать, если интерфероновые сообщения выходят наружу, потому что они способны сопротивляться многочисленным защитным механизмам, которые молекулы выстраивают в других клетках. Подобные стратегии широко распространены, потому что они имеют решающее значение для успеха патогенов. «Я призываю вас идентифицировать любой вирус, в геноме которого нет факторов, блокирующих реакцию интерферона», — сказал мне Фиш.

Это, с нашей точки зрения, не идеально. Сорвать эти ранние ответы, и «возникнет эффект домино», — говорит Винит Меначери, коронавирусолог из Медицинского отделения Техасского университета. Заражается больше клеток; Реакция антител и Т-клеток замедляется, даже если вирусные частицы продолжают распространяться. В конце концов, тело может поумнеть и попытаться наверстать упущенное. Но к тому времени может быть уже слишком поздно. Основная тяжесть репликации вируса может быть преодолена, и иммунная лихорадка вместо этого направит большую часть своего хаоса на наши собственные ткани.

Таким образом, интерфероны могут решить судьбу хозяина или сломать ее. Исследователи обнаружили, что люди, чьи интерфероны слабы или отстают после заражения коронавирусом, гораздо чаще заболевают очень серьезно. Другие сталкиваются с аналогичными проблемами, когда их иммунная система вырабатывает ошибочные антитела, которые атакуют и разрушают интерфероны, когда они пытаются передавать сообщения между клетками. Интерфероны также играют очень важную роль в противодействии вирусам, вызывающим лихорадку денге и желтую лихорадку. Эти патогены быстро борются с интерферонами грызунов и никогда не заражают этих животных, сказал мне Моррисон. Однако у людей микробы придумали способы заглушить молекулы — основная причина, по которой они вызывают такие изнурительные и смертельные заболевания.

Коронавирусы в целом являются плюсами в саботаже интерферона. Среди наиболее мощных — MERS, который «просто отключает все» на конвейере по сборке интерферона, говорит Сьюзан Вайс, коронавирусолог из Пенсильванского университета. По сути, это гарантирует, что интерфероны почти не высвобождаются, даже когда вокруг витают сгустки вируса, что, вероятно, приводит к значительному уровню смертности от MERS. Вайс не думает, что SARS-CoV-2 в ближайшее время сможет копировать своего кузена в этом отношении. Вирус обладает некоторой способностью снижать выработку интерферона, но для этого потребуется некоторое время. много больше, сказала она мне, чтобы заставить систему замолчать, как это делает MERS.

Тем не менее, SARS-CoV-2, похоже, делает свои собственные небольшие предварительные шаги к цензуре интерферона. В течение нескольких месяцев несколько групп исследователей, в том числе Сантьяго из CU Anschutz, изучали, насколько хорошо вирус может проникать и размножаться внутри клеток, подвергшихся воздействию интерферонов. Они обнаружили, что недавние варианты, такие как Delta и Omicron, лучше проникают в эти усиленные клетки по сравнению с некоторыми версиями, которые им предшествовали — намек на то, что эта устойчивость может помочь новым итерациям вируса охватывать земной шар и вызывать повторные раунды. болезни.

По словам Менахери, скачок в устойчивости SARS-CoV-2 не кажется значительным — он скорее «на грани» повышения инфекционного успеха. Например, уклонение от антител может играть более важную роль в распространении вируса и заболевании большего числа людей. Тем не менее, модель, которая разворачивается, вызывает неприятный вопрос, сказал мне Сантьяго. Потенциал интерферонов против вируса, кажется, уже медленно, но верно подрывается; «Что, если в какой-то момент в будущем вирус станет много более стойкий?» Задача борьбы с COVID, будь то с помощью вакцин или противовирусных препаратов, может непропорционально возрасти. И в отличие от уклонения от антител, с устойчивостью к интерферону, «мы ничего не можем сделать, чтобы привиться против этого», — сказал мне Менахери.

Тем не менее, вероятно, существует потолок того, насколько устойчивым к интерферону может стать коронавирус. В конце концов, неоднократные попытки обезвредить наши системы сигнализации могут «заплатить» инфекционным потенциалом вируса или скоростью, с которой он распространяется, сказал мне Моррисон. Интерфероны также чрезвычайно разнообразны и имеют избыточность среди них. Если один аромат будет сбит с толку патогеном, другой, вероятно, поможет заполнить пробелы.

Многие исследователи, такие как Фиш, также тестируют лечение на основе интерферона у людей, которые совсем недавно были заражены коронавирусом или подверглись воздействию его. Некоторые из этих испытаний дали смешанные или разочаровывающие результаты. Тем не менее, «я думаю, есть все основания полагать, что интерфероны все еще будут эффективны» в той или иной форме, как только ученые определят время, рецепт и дозу, говорит Эрик Поешла, сотрудник Сантьяго в CU Anschutz. Молекулы — это, в конце концов, самодельные противовирусные препараты природы.

Однако для того, чтобы такая игра окупилась, вирусная эволюция — и, следовательно, вирусная коробка передач-нужно будет держать в узде. SARS-CoV-2 имеет огромное пространство для маневра в своем геноме; дать ему меньше практики в заражении нас — один из самых простых способов остановить его толчок к самосовершенствованию. «Каждый цикл репликации — это возможность, — сказал мне Менахери, — для вируса еще более тонко настроить его MO.

.

Leave a Comment